Eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, receptores hormonales positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia ni radioterapia, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo / Efficacy and safety of fulvestrant in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, hormone receptor positive, HER2 negative, not eligible for chemotherapy or radiotherapy, without visceral disease and without previous endocrine treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes adultos con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo. El subtipo de cáncer de mama más frecuente es aquel que expresa receptores hormonales (RH), y no expresa el oncogen receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés). En Perú, dos estudios (uno realizado en Lima entre el 2015 y el 2017 y otro en Arequipa entre el 2009 y el 2012) reportaron prevalencias del 40.2 % y 37.5 % de este subtipo de cáncer. El cáncer de mama metastásico sigue considerándose como una enfermedad incurable; sin embargo, se han desarrollado tratamientos que permiten mejorar la sobrevida del paciente, aliviar los síntomas y mejorar o mantener la calidad de vida, como la terapia endocrina. Las terapias endocrinas pueden actuar reduciendo el estrógeno, como la terapia con anastrozol o exemestano, o afectando directamente al receptor de estrógeno, como la terapia con fulvestrant. En EsSalud se cuenta con alternativas de terapia endocrina, como anastrozol y exemestano, para el tratamiento de pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama RH positivo. No obstante, algunos especialistas consideran que fulvestrant podría ser de mayor beneficio para los pacientes. Así, el objetivo del presente dictamen preliminar es evaluar la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivo, HER2 negativo, sin enfermedad visceral, sin tratamiento endocrino previo y no tributario de quimioterapia y radioterapia, por toxicidad. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo. Para ello se revisaron las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y National Committee for Health Technology Incorporation (CONITEC por sus siglas en portugués). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la EMA, y FDA. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo.  En la búsqueda de la literatura científica se identificaron dos GPC (NCCN 2021; Burstein et al. 2021), dos ETS (CADTH 2018; NICE 2018) y el ECA FALCON de fase III que representa el estudio pivotal de fulvestrant (J. F. R. Robertson et al. 2016).  Las GPC de ASCO y de la NCCN difirieron en sus recomendaciones sobre el uso de fulvestrant; pero coinciden en recomendar el uso de anastrozol o exemestano. La NCCN recomendó el uso de fulvestrant, así como de anastrozol o exemestano, en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, sin crisis visceral y sin terapia endocrina previa. En cambio, ASCO recomendó únicamente el uso de anastrozol o exemestano, sin mencionar a fulvestrant como una opción de tratamiento, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH positivo. Las ETS de CADTH y NICE brindaron recomendaciones diferentes sobre el uso de fulvestrant; pero coincidieron en señalar que la terapia con fulvestrant no sería costo-efectiva porque existe incertidumbre sobre su efecto en la SG del paciente. CADTH aprobó el uso de fulvestrant condicionado a un descuento confidencial en el precio de este medicamento, mientras que la ETS de NICE decidió no recomendar el uso de fulvestrant en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásicos o localmente avanzado RH positivos, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo. El ECA FALCON comparó el uso de fulvestrant versus anastrozol en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, RH positivo, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo; considerando pacientes sin crisis visceral (40 %) y pacientes que no habían recibido ni quimioterapia ni radioterapia (cerca del 80 %). Este estudio no reportó diferencias en la calidad de vida, la SG o la incidencia de EAS entre los grupos de estudio. Dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud se cuenta con opciones de tratamiento, como anastrozol y exemestano, para el manejo de pacientes con cáncer de mama metastásico, que también son recomendadas por las GPC internacionales para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásicos o localmente avanzado RH positivos, HER2 negativo, y sin tratamiento endocrino previo. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de fulvestrant en pacientes post menopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH positivos, HER2 negativo, no tributario de quimioterapia y radioterapia por toxicidad, sin enfermedad visceral y sin tratamiento endocrino previo.

Eficacia y seguridad de fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, rh positivo, HER2 negativo y progresión de la enfermedad después del uso de un inhibidor de aromatasa / Efficacy and safety of fulvestrant in postmenopausal women with metastatic, rh-positive, HER2-negative breast cancer and disease progression after use of an aromatase inhibitor

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fulvestrant (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; causando cerca de 1,840 muertes en el mismo año. El cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de SG hasta los 5 años es de aproximadamente 27 %.  En EsSalud, las pacientes posmenopáusicas con CMM, receptor hormonal (RH) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo y cuya enfermedad progresa después del uso de terapia endocrina con un inhibidor de aromatasa (IA) son generalmente tratadas con otro IA. Sin embargo, algunos especialistas han señalado que el uso de fulvestrant ofrece un mejor perfil de eficacia y seguridad. Por este motivo, el IETSI recibió una solicitud de evaluación de fulvestrant como una alternativa de tratamiento al uso de un IA. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S3 , siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la mejor evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant 500 mg (monoterapia) en comparación con anastrazol o exemestano en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA. En el contexto de primera línea para la enfermedad avanzada, la GPC de ESMO recomendó indistintamente el uso de monoterapia con fulvestrant o los IA; mientras que NCCN realizó una recomendación más fuerte para el tratamiento con monoterapia con fulvestrant respecto a los IA. En el contexto de segunda línea para la enfermedad avanzada, las GPC de ESMO y NCCN recomendaron el uso de fulvestrant o IA, sin preferencias entre uno u otro. No hubo recomendaciones específicas para la población con progresión a un IA. La evidencia disponible respecto a la pregunta PICO del presente dictamen no permite determinar un beneficio adicional con fulvestrant 500 mg en comparación con los IA. Los resultados de dos meta-análisis en red que compararon fulvestrant 500 mg versus los IA en mujeres posmenopáusicas, con CMM, RH positivo y tratamiento endocrino previo mostraron ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la SLP, la SG, los EA de grado 3 o 4 y la discontinuación debido a EA; sin embargo, la heterogeneidad de las poblaciones de los estudios incluidos afecta la validez de estos resultados. Aunque un estudio observacional reportó una mejor SLP con fulvestrant 500 mg (respecto a exemestano) en pacientes posmenopáusicas, con CMM, RH positivo, HER2 negativo, que progresaron durante la terapia adyuvante con IA no esteroideos, la calidad de la evidencia fue baja y los efectos reportados en la SLP no fueron clínicamente relevantes en términos de capacidad predictiva sobre la SG. Dado que la evidencia disponible no ha mostrado que la relación riesgo-beneficio sea favorable a fulvestrant 500 mg, en comparación con anastrozol o exemestano, la aprobación de uso de fulvestrant en EsSalud no sería una decisión costo-oportuna; considerando la disponibilidad de tratamientos eficaces, con perfiles de seguridad aceptables y menos costosos en la institución (i.e. anastrozol y exemestano). Estos medicamentos se recomiendan en las GPC internacionales más recientes para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH positivo, HER2 negativo, y progresión de la enfermedad después del uso de un IA.

Eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico RH-Positivo YyHER2-Negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of ribociclib plus fulvestrant in postmenopausal women with HR-positive and HER2-negative metastatic breast cancer, treatment-naïve or on a prior line of endocrine therapy for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres en el mundo. En el 2019, en Perú se detectaron 4,743 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres; causando cerca de 1,840 muertes en el mismo año. El cáncer de mama metastásico (CMM) es una condición incurable. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CMM es de aproximadamente tres años y que la tasa de sobrevida global hasta los 5 años es de aproximadamente 27%. Los tipos de medicamentos que se usan para el CMM dependen del estado menopáusico de la paciente, del estado del receptor hormonal (RH) y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) del cáncer. En el contexto de EsSalud, las mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo, HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica, a menudo se tratan con un inhibidor de la aromatasa (anastrozol o exemestano). El IETSI-EsSalud recibió una solicitud de evaluación de ribociclib más fulvestrant como una alternativa terapéutica al uso de inhibidores de la aromatasa, argumentándose una potencial prolongación de la sobrevida global de los pacientes, junto con un perfil de seguridad aceptable. Al respecto, el IETSI-EsSalud consideró que existe la necesidad de terapias nuevas y efectivas para los pacientes con CMM que proporcionen mejoras en la sobrevida global del paciente, tengan perfiles de toxicidad más favorables y mejoren la calidad de vida. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Healthcare Improvement Scotland, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de mama como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con exemestano o anastrozol, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad sobre la eficacia y seguridad de ribociclib más fulvestrant, en comparación con anastrozol y exemestano, en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica. La evidencia clave para evaluar el uso de ribociclib en combinación con fulvestrant en la población de interés proviene de MONALEESA-3, un ECA de fase III, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. El estudio MONALEESA-3 tuvo la limitación de no responder directamente a la pregunta PICO de interés, ya que evaluó el uso de ribociclib más fulvestrant en comparación con fulvestrant solo, y no versus el comparador de interés del presente dictamen (anastrozol o exemestano). Cabe señalar que el uso de fulvestrant como monoterapia no está aprobado en EsSalud porque no se ha demostrado que sea diferente del exemestano, en términos de calidad de vida y eventos adversos en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y tratamiento endocrino previo, y no hay evidencia que permita generar conclusiones definitivas respecto a la sobrevida global (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 050-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016). Los resultados de MONALESSA-3 no permiten determinar un beneficio neto con ribociclib más fulvestrant en comparación con fulvestrant más placebo por las siguientes razones: i) los resultados disponibles de SG son aún preliminares (corresponden a análisis interinos) y requieren de un mayor seguimiento (resultados del análisis final de SG) para determinar si realmente existe un beneficio en la prolongación de la vida de los pacientes, más aun en vista de una modesta reducción en el riesgo de mortalidad y una gran incertidumbre en las estimaciones reportadas (amplio intervalo de confianza, con valores cercanos al valor de la no diferencia), ii) los resultados muestran que ribociclib más fulvestrant no mejora la calidad de vida de los pacientes y, iii) los resultados muestran que ribociclib más fulvestrant aumenta significativamente el riesgo de EA serios y discontinuación debido a EA asociados a la medicación. Debido a la incertidumbre en la relación de riesgo-beneficio con ribociclib más fulvestrant, en comparación con anastrozol y/o exemestano, dada principalmente por la ausencia de evidencia que responda directamente a la pregunta PICO establecida en el presente dictamen, la aprobación de uso de ribociclib más fulvestrant no sería una decisión costo-oportuna; dada la disponibilidad de tratamientos efectivos, con perfiles de seguridad aceptables y menos costosos en la institución (anastrozol y exemestano), los cuales son recomendados en las GPC internacionales más recientes para la población de interés del presente dictamen. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ribociclib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con CMM, RH-positivo y HER2-negativo, sin tratamiento previo o con una línea previa de terapia endocrina para enfermedad metastásica.

Fulvestrant más inhibidor CDK 4/6 para el tratamiento de cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos / HER2 negativo / Fulvestrant plus CDK 4/6 inhibitor for treating cancer of the hormone receptor-positive / HER2-negative metastatic breast

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes adultas con cáncer de mama HR+/HER2- metastásico; I: Fulvestrant + inhibidor CDK4/6 (iCDK4/6); C: inhibidor de aromatasa; O: Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico: El cáncer de mama es una enfermedad en la cual se forman células malignas en los tejidos de la mama, las cuales pueden diseminarse a través de la sangre o de los vasos linfáticos y llegar a otras partes del cuerpo formando metástasis. En Perú, el cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres (19,5%) y el sexto tipo de cáncer más letal en la población general. Aproximadamente, 60%-70% de los cánceres de mama tienen receptores hormonales positivos (HR+). El tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2− metastásico se dirige a prolongar la supervivencia y mantener la calidad de vida, siendo la terapia endocrina considerada la piedra angular de tratamiento. B. Tecnología sanitária: Fulvestrant es un antagonista del receptor de estrógeno indicado en monoterapia o terapia combinada con un inhibidor CDK4/6 para el tratamiento del cáncer de mama avanzado HR+/HER2- en mujeres postmenopáusicas sin terapia endocrina previa o con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina. Su mecanismo de acción se basa en la unión competitiva al receptor de estrógenos y la regulación negativa de la proteína ER en las células de cáncer de mama. Las reacciones adversas más comunes incluyen dolor en sitio de inyección, náuseas, dolor de huesos, artralgia, dolor de cabeza, dolor de espalda baja, fatiga, sofocos, vómitos, anorexia, astenia, tos, disnea y constipación. Fulvestrant cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2- metastásico desde el 2002. En Perú, cuenta con tres registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant asociado a un inhibidor CDK4/6 para el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2- metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Resultados relacionados con la eficácia: En postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- y progresión a terapia endocrina, se observó una reducción de la progresión de la enfermedad con fulvestrant+palbocilib (HR: 0,63; IC 95%: 0,54 a 0,75) y fulvestrant+abemaciclib (HR: 0,69; IC 95%: 0,61 a 0,78), comparado con exemestano. Asimismo, se observó un incremento en la probabilidad de alcanzar respuesta parcial o completa con fulvestrant + palbocilib (OR: 2,66; IC 95%: 1,13 a 6,27) y fulvestrant + abemaciclib (OR: 2,63; IC 95%: 1,25 a 5,56), en comparación con exemestano. Finalmente, se observó un incremento en las tasas de beneficio clínico con fulvestrant + palbocilib (OR: 2,07; IC 95%: 1,52 a 2,83) y fulvestrant + abemaciclib (OR: 1,59; IC 95%: 1,21 a 2,09), comparado con exemestano. Resultados relacionados con la seguridade: En mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- y progresión a terapia endocrina previa, fulvestrant + palbocilib no incrementó el riesgo de discontinuación debido a eventos adversos, en comparación con anastrazol 1 mg, anastrazol 10 mg, letrozol 0,5 mg, letrozol 2,5 mg y exemestano 25 mg. Recomendaciones en GPC: Las GPC recomiendan en su mayoría el uso de inhibidores de aromatasa como primera línea de tratamiento. En segunda línea, las GPC europeas y de sociedades médicas recomiendan fulvestrant + inhibidor de CDK4/6 como alternativa de tratamiento, mientras que las GPC de Colombia y Chile no la incluyen en sus recomendaciones. CONCLUSIONES: No se identificaron estudios que comparen directamente fulvestrant + inhibidor CDK4/6 respecto a inhibidores de aromatasa. Asimismo, los análisis se realizaron en postmenopáusicas con progresión a terapia endocrina. Las conclusiones podrían no aplicar a premenopáusicas o en el contexto de primera línea de tratamiento. • Ninguna RS evaluó la sobrevida global, debiendo considerar si otros desenlaces intermedios como la sobrevida libre de progresión pueden ser considerados subrogados y valorar desde esta perspectiva el beneficio clínico neto de la tecnología En comparación con inhibidores de aromatasa (IA), la combinación de fulvestrant + iCDK4/6 redujo el riesgo de progresión de la enfermedad y mejoró las tasas de respuesta objetiva y beneficio clínico, sin diferencias en la discontinuación del tratamiento debido a EA. Las GPC recomiendan en su mayoría el uso de IA como primera línea. En segunda línea, las GPC europeas y de sociedades médicas recomiendan fulvestrant + iCDK4/6 como alternativa de tratamiento, mientras que las Colombia y Chile no la incluyen en sus recomendaciones. Las ETS de CONETEC e IETSI no recomiendan fulvestrant + palbociclib debido al impacto económico y alto nivel de incertidumbre acerca de su beneficio clínico neto. La ETS del NICE recomienda fulvestrant + iCDK4/6 solo en personas con progresión a terapia hormonal y en caso exemestano más everolimus sea la alternativa más apropiada a un iCDK 4/6.

Eficacia y seguridad de palbociclib más fulvestrant en el tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo y progresión metastásica durante terapia hormonal / Efficacy and safety of palbociclib plus fulvestrant in the treatment of breast cancer with positive hormonal receptors, negative HER2 and metastatic progression during hormonal therapy

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento de pacientes postmenopaúsicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión metastásica durante terapia hormonal. La mayoría de los casos de cáncer de mama se caracterizan por expresar receptores hormonales positivos (RH+) siendo la terapia endocrina (TE) y la quimioterapia la base del tratamiento sistémico para estos pacientes. La TE incluye a tamoxifeno, los inhibidores de aromatasa (e.i anastrozol, letrozol y exemestano) y fulvestrant. En la institución están disponibles tamoxifeno, anastrozol y exemestano. Eventualmente, las pacientes dejaran de responder a la TE, siendo la resistencia uno de los mecanismos causantes. Después de progresar, las pacientes pueden volver a recibir TE si la progresión ocurrió en los siguientes escenarios: 1) durante el tratamiento con adyuvancia o dentro de los 12 meses subsiguientes de haber culminado este tratamiento adyuvante y 2) durante el tratamiento por enfermedad metastásica o dentro de un mes de haber culminado este tratamiento. Últimamente se han señalado varias opciones de tratamiento en enfermedad progresiva a TE y sin crisis visceral, que incluyen combinaciones de fulvestrant con inhibidores de CDK 4/6 (como palbociclib) y un inhibidor de aromatasa con everolimus. Algunos de estos agentes fueron recientemente evaluados por el IETSI y no fueron aprobados por no haber mostrado un beneficio clínico relevante en términos de prolongación de la vida o mejora de su calidad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Palbociclib (Ibrance, Pfizer) es un inhibidor selectivo de las quinasas 4 y 6 dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6) que impide la síntesis del ADN mediante el bloqueo de la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S (Fry 2004 y Toogood 2005). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo y con progresión metastásica durante terapia hormonal. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo y progresión metastásica durante terapia hormonal. CONCLUSIONES: El estudio PALOMA-3 constituye la única evidencia sobre el efecto de agregar palbociclib a la monoterapia con fulvestrant en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama, RH+/HER2-, y progresión durante o después de recibir TE. Los resultados disponibles del estudio PALOMA -3 corresponden a los obtenidos a partir del segundo análisis interino previsto en el protocolo (extracción de la base el 12/05/2014 después de una mediana de seguimiento de 5.6 meses). En esta fecha, la mediana de SLP analizada por el investigador fue de 9.2 meses (IC95 %: 7.5 - NE) en el grupo de palbociclib y 3.8 meses (IC95 %: 3.5 - 5.5) en el grupo placebo. En el momento del análisis de este reporte, solo ocurrieron 57 fallecimientos (36 en el grupo de palbociclib y 21 en el grupo control ­ 29 % de los 197 eventos necesarios para el análisis de la SG). los autores señalaron que el estudio estaba en progreso para continuar con el seguimiento de los pacientes. Tras múltiples comparaciones de dos escalas EORTC QLQ-C30 y QoL, con sus respectivas subescalas, los autores reportaron que había una diferencia en la mejora del dolor, respecto al basal, a favor de palbociclib. Sin embargo, era dudosa la significancia clínica de las diferencias observadas, las mediciones no se hicieron de manera adecuada, no se proporcionó información de uso de analgésicos y porque este desenlace, al igual que el resto de análisis secundarios se realizaron sin ajuste de riesgo alfa. Ha reportado que el tratamiento combinado de palbociclib más fulvestrant, comparado con el uso de fulvestrant solo, después de un seguimiento de hasta 4 años, no ofrece beneficio clínico en términos de prolongación de la sobrevida global. A pesar que no se encuentran diferencias claras entre los grupos respecto a los eventos adversos serios, la leucopenia de todos los grados de gravedad fue substancialmente más común en el grupo de palbociclib (n=171,50 %) que en el grupo control (n=7, 4%), así como también la leucopenia de grado 3 o 4. La neutropenia fue substancialmente más frecuente en el grupo de palbociclib (n=279, 81 %) comparado con el grupo control (n=6, 3 %). La neutropenia de grado 3 o 4 de gravedad se reportó en 223 pacientes (65 %) del grupo de fulvestrant más palbociclib, y solo en un paciente (1 %) en el grupo de fulvestrant más placebo. La combinación de palbociclib con fulvestrant comparado con fulvestrant solo, aunque aumentó la SLP en 5 meses en los pacientes con cáncer de mama, positivo para receptores hormonales, HER2-, y con progresión de enfermedad durante la terapia hormonal, no produjo ningún impacto en la sobrevida global o en la calidad de vida, además de producir mayor toxicidad, principalmente mielosupresión. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de palbociclib en combinación con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo y con progresión metastásica (sin crisis visceral) durante terapia hormonal.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de mama / Scientific evaluation report on the available evidence: breast cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es una enfermedad en su mayoría hormono dependiente (65%), debido al crecimiento anormal y desordenado de células del epitelio de los conductos o lobulillos mamarios y que tiene la capacidad de diseminarse. Cerca de 5-10% obedece a causas genéticas y sobre un 80% son esporádicos. En relación a la incidencia y según lo reportado en el Primer Informe de los Registros Poblacionales de Cáncer de Chile, ubicados en las Regiones de los Ríos, Antofagasta y Bio-Bío, quinquenio 2003-2007, se han estimado tasas de incidencia de 32,3; 31,9 y 29,6 casos nuevos por 100.000 mujeres respectivamente. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Fulvestrant: Es un antagonista de estrógeno perteneciente a la clase de agentes conocidos como reguladores de receptores selectivos de estrógenos (SERDs su sigla en inglés). Pertuzumab: Es un anticuerpo monoclonal recombinante que ataca los receptores HER2 de los tumores mamarios. Este interrumpe la activación intracelular del HER2, produciendo disminución del crecimiento celular y apoptosis. Es administrado por infusión intravenosa. Palbociclib: Es una molécula pequeña selectiva inhibidora de las quinasas ciclo dependientes 4 y 6, las cuales previenen la síntesis de ADN, mediante la prohibición de la progresión del ciclo celular de fase G1 a fase S. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Fulvestrant 2da línea: Fulvestrant no disminuye la mortalidad. Fulvestrant probablemente no aumenta los efectos adversos. Dado que fulvestrant no disminuye la mortalidad y la certeza de la evidencia es alta, no se continúa con la evaluación. Por lo tanto, dado el no efecto con grado en la certeza alta en la evidencia y, en conformidad con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850, no se continúa con la evaluación en las otras etapas para Fulvestrant 2da línea. Pertuzumab 2da línea: La adición de pertuzumab al tratamiento con trastuzumab y taxano disminuye la mortalidad en el cáncer de mama HER2 positivo irresecable o metastásico. La adición de pertuzumab al tratamiento con trastuzumab y taxano aumenta los efectos adversos grado 3 y 4. Palbociclib: Palbociclib podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. Palbociclib aumenta la sobrevida libre de progresión, pero también aumenta de manera importante los efectos adversos (principalmente leucopenia y neutropenia). ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Cirugía: 1. Cirugía conservadora de la mama: el objetivo es entregar una sobrevida similar a una mastectomía y un ceno cosméticamente aceptable, junto con una baja tasa de recurrencia. 2. Disección axilar en personas con ganglios centinelas positivo en estadios I y II, se recomienda realizar la disección axilar en las situaciones siguientes: Ganglios centinelas positivos, más de tres; Ganglios centinelas positivos con compromiso extranodal, independiente del número; Ganglios centinelas positivos, que no recibirán radioterapia adyuvante; Tumores >5cm; Cuando no es posible el estudio de ganglio centinela. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de mama / Scientific evaluation report on the available evidence: breast cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es una enfermedad en su mayoría hormono dependiente (65%), debido al crecimiento anormal y desordenado de células del epitelio de los conductos o lobulillos mamarios y que tiene la capacidad de diseminarse. Cerca de 5-10% obedece a causas genéticas y sobre un 80 % son esporádicos. En relación a la incidencia y según lo reportado en el Primer Informe de los Registros Poblacionales de Cáncer de Chile, ubicados en las Regiones de los Rio, Antofagasta y Bio-Bio, quinquenio 2003-2007, se han estimado tasas de incidencia de 32,3, 31,9 y 29,6 casos nuevos por 100.000 mujeres respectivamente. La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo considera uno de los principales problemas de salud pública en el mundo, el más frecuente en la mujer en países desarrollados y en vías de desarrollo, que en los últimos 25 años duplicó el número de casos nuevos anuales. En cambio, la mortalidad en los países desarrollados ha disminuido debido a la detección temprana y tratamientos efectivos. Según estimaciones de GLOBOCAN 2012, durante el año 2012 se diagnosticaron poco más de un millón y medio de nuevos casos de cáncer de mama a nivel mundial, con una tasa estandarizada de 43.3 por 100 mil mujeres y fallecieron 521.817 mujeres por esta causa, alcanzando una tasa estandarizada por edad de 12.9 por 100.000 mujeres. En Chile, el cáncer de mama en 2012 alcanzó una tasa de mortalidad observada de 15,69 por 100.000 mujeres, con 1367 defunciones mujeres y 4 de varones. Según género y edad, el cáncer de mama afecta preferentemente a mujeres mayores de 15 años. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Ixabepilona: Es un citotóxico que pertenece a un grupo de medicamentos llamado epotilonas. Se espera que la ixabepilona bloquee la capacidad que tienen las células para modificar su esqueleto interno, lo que permite dividirse y multplicarse, al no poder cambiar, las células no pueden dividirse y terminan muriendo. Se espera además que la ixabepilona afecte también a células no cancerosas, como las células nerviosas, lo que podría causar efectos secundarios. Pertuzumab: Es un anticuerpo monoclonal recombinante que ataca los receptores HER2 de los tumores mamarios. Este interrumpe la activación intracelular del HER2, produciendo disminución del crecimiento celular y apoptosis. Es administrado por infusión intravenosa. Fulvestrant: Fulvestrant es un antagonista de estrógeno perteneciente a la clase de agentes conocidos como reguladores de receptores selectivos de estrógenos (SERDs su sigla en inglés). Palbociclib: Es una molécula pequeña selectiva inhibidora de las quinasas ciclo dependientes 4 y 6, las cuales previenen la síntesis de ADN, mediante la prohibición de la progresión del ciclo celular de fase G1 a fase S. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Pertuzumab: La adición de pertuzumab al tratamiento con trastuzumab y taxano disminuye la mortalidad en el cáncer de mama HER2 positivo irresecable o metastásico. La adición de pertuzumab al tratamiento con trastuzumab y taxano aumenta los efectos adversos grado 3 y 4. Fulvestrant (primera línea): Fulvestrant podría disminuir la mortalidad en comparación con inhibidores de aromatasa, pero la certeza de la evidencia es baja. Fulvestrant probablemente aumenta los efectos adversos severos en comparación con inhibidores de aromatasa. Fulvestrant (segunda línea): Fulvestrant no disminuye la mortalidad. Fulvestrant probablemente no aumenta los efectos adversos. Palbociclib: Palbociclib podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. Palbociclib aumenta la sobrevida libre de progresión, pero también aumenta de manera importante los efectos adversos (principalmente leucopenia y neutropenia). ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Cirugía: 1. Cirugía conservadora de la mama: el objetivo es entregar una sobrevida similar a una mastectomía y un ceno cosméticamente aceptable, junto con una baja tasa de recurrencia. 2. Disección axilar en personas con ganglios centinelas positivo en estadios I y II: Se recomienda realizar la disección axilar en las situaciones siguientes: Ganglios centinelas positivos, más de tres; Ganglios centinelas positivos con compromiso extranodal, independiente del número; Ganglios centinelas positivos, que no recibirán radioterapia adyuvante; Tumores >5cm; Cuando no es posible el estudio de ganglio centinela. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron 6 artículos publicados en revistas científicas; 2 son análisis económicos de fulvestrant y 4 sobre pertuzumab, no se encontró evidencia económica sobre palbociclib. El estudio de Newman et al. Evaluó dos concentraciones de fulvestrant, comparación que no corresponde a la situación analizada, por lo cual fue descartado. Danese et al. Estimó los años de vida salvados por la intervención de pertuzumab mas trastuzumab, sin ningún tipo de evaluación económica, siendo descartado. En todos los estudios de pertuzumab, se utilizó modelo de Markov, los datos clínicos fueron tomados del ensayo clínico CLEOPATRA, principalmente y de los ensayos NeoSphere y Tryphaena, con un horizonte de tiempo equivalente al resto de vida de los pacientes, los beneficios de salud fueron medidos en QALY y todos realizaron análisis de sensibilidad probabilístico, sin embargo, esto no provocó grandes cambios en los resultados. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.